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PD-1 （要道性逝世卵白1） 是一种在免疫细胞名义抒发的扼制性受体，它的发现催生了基于 PD-1 的免疫疗法，成为治愈的创新性梗阻，也因此荣获了 2018 年诺贝尔生理学与医学奖。然则，这种疗法并非对悉数癌症患者都有用，只须一小部分患者受益。因此，潜入议论 PD-1 的分子机制变得至关艰巨。当今，咱们对 PD-1 的涌现大多起原于小鼠模子，假定小鼠和东谈主类的 PD-1 功能换取。但令东谈主讶异的是，小鼠和东谈主类的 PD-1 仅有 59.6% 的氨基酸序列归拢性。那么，这种相反到底意味着什么呢？东谈主类和小鼠的 PD-1 在功能上有多大不同？

最近，加州大学圣迭戈分校 （UCSD） 的惠恩夫（Enfu Hui）、Jack Bui以及中国科学院动物运筹帷幄所的邹征廷（Zhengting Zou）运筹帷幄团队，在Science Immunology上发表了题为Functional differences between rodent and human PD-1 linked to evolutionary divergence的文章，揭示了东谈主类与小鼠 PD-1 功能层面的渊博相反。

运筹帷幄标明，与小鼠的 PD-1 比拟，东谈主类 PD-1 在扼制 T 细胞的功能上更为强劲。究其原因，东谈主类 PD-1 对配体 （PD-L1 和 PD-L2） 以及胞内效应磷酸酶 SHP2 的麇集智力显贵强于小鼠 PD-1。作家还发现一个新的 SHP2 麇集基序 （binding motif） ，这个基序在灵长类动物和其他脊椎动物中高度保守，但在啮齿类的 PD-1 中却皆备丢失。通过分子进化分析，作家进一步揭示，啮齿类的 PD-1 在白垩纪-古近纪界线 （K-Pg boundary） 大消灭事件后发生了特有的功能弱化。

运筹帷幄团队最初通过精准的细胞共培养推行发现，岂论是在东谈主的细胞体系一经小鼠的细胞体系中，东谈主类的 PD-1 都能比小鼠 PD-1 更有用地扼制 T 细胞激活。接着，团队通过结构域交换推行发现，PD-1 的胞外结构域和胞内结构域在这一功能相反中都起到了要害作用。然后，作家将精良力转向了胞外结构域，愚弄生物层插手法 （biolayer interferometry） 、共聚焦显微成像 （confocal imaging） 和全内反射荧显豁微成像 （TIRF imaging） 等生物物理手艺，发现东谈主类 PD-1 在与配体 （PD-L1 和 PD-L2） 麇集时，智力远远强于小鼠的 PD-1。接下来，作家聚焦于胞内结构域，愚弄 TIRF 成像和荧光共振能量转机 （FRET） 推行，进一步证明东谈主类 PD-1 与效应磷酸酶 SHP2 的麇集智力也比小鼠的 PD-1 强。通过点突变推行，作家揭示了一个要害发现：东谈主类 PD-1 中的一个 SHP2 麇集结识化基序 （PEQ，脯氨酸-谷氨酸-谷氨酰胺） 在小鼠 PD-1 中皆备丢失。

在体内推行中，作家愚弄过继性转机 （adoptive transfer） 推行发现，PD-1 胞内结构域的东谈主源化导致小鼠的 CD8+ T 细胞丧失抗肿瘤智力，以致赢得了促肿瘤的作用。通过流式细胞术 （flow cytometry） 和单细胞 RNA 测序 （single-cell RNA sequencing） ，作家发现，小鼠PD-1 胞内结构域的东谈主源化不仅显贵减少了肿瘤内 CD8+ T 细胞的数目，还缩短了类干细胞前体耗竭 T 细胞 （Tpex） 的分化智力，从而减少了肿瘤中效应性 T 细胞的数目。

临了，作家从进化生物学的角度，追想东谈主类与小鼠 PD-1 相反的发祥。通过构建系统发育树，他们发现，除了啮齿类，悉数脊椎动物的 PD-1 中都保留了PEQ或访佛的 SHP2 麇集结识化基序，而在啮齿类 PD-1中这个基序却皆备丢失。愚弄 PD-1 选拔磨砺、先人序列重建以及湿推行功能考据，作家发现，灵长类和啮齿类的共同先人曾领有访佛于东谈主类的 PD-1序列，但在 6600 万年前的 K-Pg 界限大消灭事件后，啮齿类的先人丢失了 SHP2 麇集结识化基序 PEQ，导致PD-1功能的弱化。尔后，啮齿类 PD-1发生了进一步的功能弱化。而灵长类的 PD-1 则在漫长的进化经过中长期保握着其分子特色和活性。

总的来说，这项运筹帷幄不仅证明了东谈主类与小鼠 PD-1 在功能上的显贵相反，还揭示了啮齿类 PD-1 功能弱化的分子机制。这一发现进一步指出了小鼠模子在运筹帷幄东谈主类免疫学中的局限性，也为诞生更精准的临床前动物模子提供了艰巨的表面依据。

加州大学的 Takeya Masubuchi 博士为本文的第一作家，邹征廷、Jack Bui 和惠恩夫博士为共同通信作家，配合者还包括 NIH 的吴船 （Chuan Wu） 团队和 UCSD 的 Gerald Morris、陈栩 （Xu Chen ） 、Stephen Hedrick 和 Li-Fan Lu 团队。

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6295

制版东谈主：十一

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